1 миллион 118 тысяч экспонатов в июле 1941 года было эвакуировано двумя эшелонами в Свердловск. Третий эшелон уйти не успел, так как вокруг Ленинграда сомкнулось кольцо блокады. Остальные тысячи экспонатов были спущены в подвал и засыпаны песком.

За время блокады в здания Музея попали тридцать снарядов, выпущенных из дальнобойных орудий, и две авиабомбы, нанеся им значительные повреждения; десятки снарядов и бомб разорвались в непосредственной близости от зданий, осыпая осколками фасады и кровлю, а через оконные проемы также облицовки стен и потолки выставочных залов. Более 20 тысяч квадратных метров стекла было выбито из окон и световых фонарей; полностью оказались разрушены отопительная и водопроводная сети.